Les référentiels du réseau ENDOCAN-TUTHYREF sont conçus comme un guide destiné à l'ensemble des professionnels de santé et des parties prenantes impliquées dans le traitement des cancers réfractaires de la thyroïde, qui rassemblent le cancer différencié de souche vésiculaire non répondeur à l’iode radioactif, le cancer médullaire thyroïdien localement avancé ou métastatique et le cancer anaplasique de la thyroïde.

Ces référentiels, élaborés par des membres du réseau ENDOCAN-TUTHYREF, ont pour objectifs de fournir des lignes directrices claires et détaillées pour aborder les différents aspects de la prise en charge, depuis l'évaluation initiale jusqu'aux traitements des patients en stade avancé, en s'appuyant sur les dernières données scientifiques, les connaissances médicales des centres experts et les pratiques cliniques validées à ce jour.

Ils abordent différents points comme la fréquence des cancers réfractaires et les variétés histologiques à risque de devenir réfractaire, les anomalies génétiques à rechercher au stade de cancer réfractaire, ainsi que les stratégies thérapeutiques validées, incluant les inhibiteurs de tyrosine kinase, la radiothérapie et les autres traitements locorégionaux, ainsi que la place des interventions ou réinterventions chirurgicales.

Ces référentiels visent à harmoniser les pratiques, à optimiser les soins pour offrir une prise en charge personnalisée et adaptée à chaque patient, tout en assurant une gestion des effets indésirables et des situations à risque, et faciliter la prise de décision en RCP à l’échelle locale comme nationale.

1c. Quels sous-types histologiques de cancers thyroïdiens sont considérés comme réfractaires ou ont le plus haut risque de devenir réfractaires ?

Myriam Decaussin-Petrucci, Abir Al Ghuzlan

Cancers thyroïdiens différenciés

Parmi les cancers thyroïdiens différenciés (CTD) de la thyroïde de souche folliculaire, certains sous-types ont un risque plus élevé de devenir réfractaire à l’iode 131, il est donc important pour le pathologiste de connaître ces formes agressives.

Parmi les carcinomes thyroïdiens différenciés, les carcinomes papillaires sont les carcinomes thyroïdiens les plus fréquents représentant 80-85% des cancers thyroïdiens [1-3]. Dans cette catégorie, la présence d’une mutation BRAF, notamment BRAFV600E, est présente dans 57% des carcinomes papillaires classiques, et plus de 80% du sous type à cellules hautes, et cette mutation est corrélée à l’iodo-résistance [4-5].

  • Le carcinome papillaire classique, de diagnostic facile pour le pathologiste, se définit par la présence de papilles et de noyaux présentant des atypies caractéristiques. Le carcinome papillaire à cellules hautes est décrit selon l’OMS [1,6) par la présence (supérieure à 30%) de cellules trois fois plus hautes que larges avec un cytoplasme abondant éosinophile, et des caractéristiques nucléaires de type papillaire, avec de fréquentes pseudo-inclusions. L’index de prolifération (Ki67) est souvent supérieur à 5%. Ce sous type présente en sus des mutations BRAF V600E des mutations du promoteur de TERT, et plus rarement une perte d’hétérozygotie du chromosome 1 et des mutations de P53. Au total, 20% des cancers thyroïdiens métastatiques réfractaires à l’iode sont des carcinomes papillaires à cellules hautes [7]. Le carcinome papillaire à cellules hautes se présente souvent chez des patients âgés, sous forme d’une volumineuse tumeur, avec extension extra-thyroïdienne extensive, mais le pronostic du carcinome papillaire à cellules hautes est moins bon en comparaison à la forme classique, même dans les formes localisées.
  • Les 2 autres carcinomes papillaires associés au caractère réfractaire sont beaucoup plus rares [8-9]: il s’agit du carcinome papillaire sous type à cellules en clous de tapissier (Hobnail), défini par la présence de plus de 30% de cellules en clous de tapissier. L’architecture comporte des papilles complexes et des micropapilles, associées fréquemment à des critères de haut grade (nécrose, mitoses), une invasion vasculaire et une extension extra-thyroïdienne. La mutation BRAF V600E est la plus fréquente altération, suivie de mutations de P53, du promoteur de TERT et de PI3KCA. Le troisième sous-type de carcinome papillaire associé au caractère réfractaire est le carcinome papillaire à cellules cylindriques (columnar cell) qui se caractérise par plus de 30% de cellules allongées, au cytoplasme clair ou éosinophile pâle, avec une pseudo-stratification nucléaire, et des atypies de type papillaire parfois subtiles. Le pronostic est variable, les formes très extensives sont plus agressives.

Parmi les carcinomes thyroïdiens différenciés, le second carcinome thyroïdien associé à l’iodo-résistance est le carcinome oncocytaire [1-3]. C’est un sous type rare, représentant 3.6% des carcinomes thyroïdiens et défini par la présence d’au moins 75% de cellules oncocytaires. Les critères de malignité sont identiques à ceux du carcinome folliculaire : en fonction de l’invasion capsulaire ou vasculaire, on définit 3 sous types : carcinome oncocytaire  avec invasion minime (exclusivement capsulaire), carcinome encapsulé angiovasif, et carcinome largement invasif. Les carcinomes folliculaires ou oncocytaires comportant plus de 4 foyers d’angio invasion ou associés à un contingent peu différencié (ou de haut grade) sont encore plus agressifs.  Ceux liés à l’iodo-résistance sont principalement les carcinomes de haut grade (Cf infra).

La catégorie des carcinomes thyroïdiens de haut grade, récemment décrite dans l’OMS 2022 [1] représente à elle seule environ 50% des cancers thyroïdiens iodo-résistants. Cette nouvelle catégorie présente un pronostic intermédiaire entre les carcinomes thyroïdiens différenciés et le carcinome anaplasique. Du point de vue clinique, ces carcinomes présentent une fixation en TEP-FDG.

  • On trouve dans cette rubrique le carcinome thyroïdien peu différencié, défini selon les critères de Turin [1, 6, 10]. Il s’agit : a- d’un carcinome de souche folliculaire, b- d’architecture solide, trabéculaire ou insulaire, c- sans atypies nucléaires de type papillaire, d- et comportant au moins un des critères suivants : ≥ 3 mitoses pour 2mm², présence de nécrose tumorale, +/- noyaux convolutés. Ce carcinome peut être pur ou associé à tout type histologique de carcinome thyroïdien bien différencié, voire même d’un contingent anaplasique.
  • Le deuxième type histologique de cette catégorie des carcinomes thyroïdiens de haut grade est le carcinome différencié de haut grade, caractérisé par la présence dans un carcinome papillaire, un carcinome folliculaire ou oncocytaire de l’un des 2 critères suivants : ≥ 5 mitoses pour 2 mm2 dans les zones de hotspots et/ou la présence de nécrose tumorale [11-14]. Dans les carcinomes thyroïdiens de haut grade, l’index de prolifération Ki67 est variable, élevé jusqu’à 10-30% [1].
  • Les altérations moléculaires précoces sont des mutations de RAS, plus fréquentes dans le carcinome thyroïdien peu différencié, tandis que les mutations de BRAFV600E prédominent dans les carcinomes thyroïdiens différenciés de haut grade. Il peut s’y associer des fusions du gène ALK, et des altérations survenant plus tardives comme des mutations de P53 (10-35%), du promoteur de TERT (20-50%), ou des altérations de la voie PI3K/PTEN/AKT. 

1c Quels sous types histologiques de cancers thyroïdiens

Figure 1a-I. Classification des néoplasmes thyroïdiens de souche folliculaire

Légende AF : Adénome Folliculaire ; NIFTP : Néoplasme Folliculaire non Invasif avec des noyaux de Papillaire ; TPMI : Tumeur à Potentiel de Malignité Incertain ; TTH : Tumeur Trabéculaire Hyalinisante ; HGF : High Grade Features (caractéristiques de haut grade)

Cancers médullaires de la thyroïde

Le carcinome médullaire de la thyroïde (CMT) est une tumeur neuroendocrine rare qui se développe à partir des cellules C qui secrètent la calcitonine. Il représente 3 à 5 % de toutes les tumeurs de la thyroïde [1].

Dans les formes familiales (NEM2A  dont CMT familial et NEM2B) qui représentent 25-30 % des CMT, on retrouve une mutation germinale du gène RET dans plus de  98% des cas Les formes sporadiques des CMT (70-75 %) présentent une mutation du gène RET (somatique) dans 40-60% des cas. La mutation des gènes RAS (H, K) est présente dans deux tiers des CMT qui sont RET non mutés.

Le CMT a un aspect morphologique caractéristique, il peut comporter des dépôts amyloïdes. L’étude immunohistochimique montre en général une expression de la calcitonine, de l’antigène carcino-embryonnaire (ACE) et du TTF1. Cette étude est nécessaire afin de confirmer le diagnostic et d’éliminer les diagnostics différentiels (carcinome oncocytaire, carcinome peu différencié etc…).

En 2022, un système international de classement des carcinomes thyroïdiens médullaires (IMTCGS) a été conçu pour définir les CMT de haut ou de bas grade en combinant le taux de prolifération et la nécrose [15]. Les CMT de bas grade sont définis par moins de 5 mitoses/2 mm2, un indice de prolifération de Ki67 inférieur à 5% et l’absence de nécrose tumorale, tandis que les CMT avec au moins un des critères sont classés comme de haut grade. Ce grade a été inclus dans la nouvelle classification des tumeurs thyroïdiennes de l’OMS 2022 et plusieurs études de validation ont été publiées [16-18].

Entre 5 % et 15 % des patients présenteront des métastases à distance d’un CMT. Les facteurs pronostiques comprennent l’âge, le sexe, la calcitonine sérique, l’ACE sérique, la maladie sporadique versus héréditaire, le type de mutation somatique du gène RET, la charge métastatique ganglionnaire, les métastases à distance, le stade TNM, la qualité de la résection chirurgicale et la réponse au traitement initial. En outre, les mutations somatiques de RET M918T sont associées à une agressivité tumorale et un grade élevé [19-20], mais les données restent rares.

La chirurgie demeure la pierre angulaire d’une thérapie efficace et la compréhension de la base moléculaire du CMT a permis d’identifier de nouvelles approches de traitement, en particulier des thérapies ciblées pour les formes en stade plus avancé [21].

Carcinome thyroïdien anaplasique

Le carcinome thyroïdien anaplasique (CTA) ou indifférencié est selon la définition de l’OMS [1] une tumeur thyroïdienne maligne très agressive, composée de cellules indifférenciées. Le CTA est une tumeur rare, représentant 1-4 % de l’ensemble des tumeurs thyroïdiennes.

Macroscopiquement, le CTA est une tumeur volumineuse, et largement infiltrante. Microscopiquement, le CTA est une tumeur maligne très agressive, formée de nappes de cellules fusiformes, pléomorphes, géantes et épithélioïdes, en proportion variable [1, 22]. Le CTA sous type malpighien/épidermoïde est considéré dans la  classification OMS  2022 comme un simple sous type de CTA [1], dont la survie globale est identique au CTA de type classique. Dans le CTA, il est très important de rechercher un contingent de carcinome mieux différencié, qui permet d’affirmer la nature thyroïdienne du composant indifférencié, qui est retrouvé dans 20% à 90% des cas.

L’étude immunohistochimique est utile pour établir l’origine thyroïdienne du CTA.  Les cytokératines à large spectre sont positives dans 75% des cas. Parmi les marqueurs de différenciation thyroïdienne, la thyroglobuline est négative.  Le TTF1 est rarement et faiblement positif. Le PAX 8 est positif dans  50 à 75 % des cas, mais souvent faible et focal. La protéine p53 est surexprimée dans plus de 50% des cas, et l’index de prolifération (Ki67) est élevé.

Le carcinome anaplasique est une tumeur rare. Les patients qui en sont atteints doivent être pris en charge en centre expert TUTHYREF. Ce réseau comporte un volet de pathologistes experts (TUTHYREF-PATH) qui assurent la double lecture, obligatoire dans le cas du diagnostic de CTA (https://www.reseau-gte.org/reseaux-inca/endocanpath/reseau-tuthyref-path/).

La progression vers un CTA est un processus multi étapes, avec des anomalies moléculaires précoces, témoignant du contingent bien différencié (mutation BRAF V600E pour le carcinome papillaire et mutations RAS pour le carcinome folliculaire) auxquelles s’ajoutent des altérations plus tardives comme les mutations du promoteur de TERT, de p53, de PIK3CA, PTEN, EIF1AX pour les plus fréquentes [1].

Selon les recommandations [23-24], dès le diagnostic de CTA posé, une étude moléculaire théranostique doit être réalisée : en premier et en urgence, on recherchera une mutation BRAFV600E, qui permet l’instauration d’une thérapie ciblée,  par immunohistochimie ou test moléculaire rapide. De plus, un génotypage moléculaire somatique doit être réalisé dès le diagnostic initial à la recherche d’autres cibles thérapeutiques éventuelles. Pour compléter le panel des outils à visée théranostique [24], il faut étudier le statut PDL1, rechercher le statut MSI, et si possible analyser la charge mutationnelle. La présence de tissu congelé permettra pour certains cas de demander un séquençage à très haut débit, toujours dans le but de trouver une thérapie ciblée.

Points à retenir :

- parmi les cancers thyroïdiens différenciés, les formes histologiques les plus fréquemment associées à l’iodo-résistance sont les carcinomes papillaires BRAFV600E mutés (essentiellement à cellules hautes et certains papillaires classiques), les carcinomes oncocytaires et surtout les carcinomes de haut grade (incluant le carcinome peu différencié traditionnel et le carcinome bien différencié de haut grade). Il est essentiel que le pathologiste sache reconnaître ces formes pour permettre un suivi et un traitement adapté.

- le carcinome anaplasique est une tumeur rare très agressive. Le diagnostic doit s’accompagner de l’étude de BRAF en urgence et d’une analyse moléculaire à visée théranostique.

- le carcinome médullaire comporte deux grades, selon l’index mitotique (seuil de 5 mitoses/2 mm2), l’index de prolifération de Ki67 (seuil 5%) et la présence de nécrose tumorale.

Références: 

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