3a. Quand débuter un traitement systémique ?

Delphine Drui, Alexandre Lugat

Le cancer différencié de la thyroïde (CTD) métastatique iodo-réfractaire et le carcinome médullaire thyroïdien (CMT) font exception dans le paysage de la cancérologie. Alors que dans la plupart des cancers solides, un traitement systémique est envisagé dès la découverte des lésions métastatiques, les patients atteints de CTD et CMT ayant un faible volume tumoral métastatique et une pente évolutive lente peuvent rester longtemps asymptomatiques et ne pas requérir d’emblée un traitement systémique. Nous ne détaillerons pas dans ce chapitre les spécificités du carcinome anaplasique de la thyroïde, cancer extrêmement agressif avec une mortalité spécifique proche de 100%, qui  nécessite l’instauration d’un traitement systémique en urgence [1], Cf chapitre 4b.

Si le traitement systémique n’est pas indiqué chez les patients avec un faible volume tumoral et non progressif, il est cependant nécessaire de discuter systématiquement un traitement locorégional ou une surveillance active (dont le rythme est dicté par le volume tumoral et la pente évolutive). Les traitements loco-régionaux sont à privilégier pour les maladies oligométastatiques ou de progression oligométastatique. De plus, certaines localisations tumorales nécessitent un traitement locorégional (thermoablation, radiothérapie…) avant l’introduction d’un traitement systémique : métastase osseuse symptomatique et/ou à risque de complication, métastase cérébrale ou lésion à risque hémorragique, Cf chapitre 6c.

La décision d’introduire un traitement systémique doit répondre à la question du moment idéal en termes de rapport bénéfices/risques. L’introduction d’un traitement systémique est rarement une urgence et sa mise en place peut être retardée le temps d’optimiser la prise en charge globale du patient afin de prévenir au mieux les effets secondaires, Cf chapitre 3b.

Cette décision doit être individualisée et actée en réunion de concertation pluridisciplinaire par des médecins experts en oncologie endocrinienne, après discussion avec le patient. Ce dernier, acteur de la décision thérapeutique partagée doit recevoir une information claire et loyale sur les bénéfices espérés et les risques associés à la prescription du traitement oncologique.

Dans le cadre de cette discussion, différents critères peuvent être pris en compte. Ils peuvent être classés en critères cliniques, biologiques, anatomopathologiques et morphologiques, à pondérer selon leur importance dans le cas spécifique du patient. Ces critères issus d’un consensus des experts du réseau TUTHYREF ont été identifiés à partir des données des études de suivi (facteurs pronostiques de survie sans progression et de survie globale) et des prérequis des essais thérapeutiques en cancérologie thyroïdienne (critères d’inclusion et exclusion) et sont détaillés ci-dessous par type de cancer (Tableau 3a-I). Les critères en gras sont jugés comme ayant une plus grande importance dans la discussion et la présence d’un seul de ces critères peut amener à débuter un traitement systémique.

Tableau 3a-I : Critères d’introduction d’un traitement systémique pour un cancer différencié de la thyroïde métastatique iodo-réfractaire ou un cancer médullaire de la thyroïde. Les critères en gras sont jugés comme ayant une place prépondérante dans la décision.

Cancer différencié de la thyroïde

Les patients avec CTD métastatique iodo-réfractaire de faible masse tumorale d’évolution lente peuvent rester asymptomatiques et conserver une bonne qualité de vie pendant plusieurs années, même en l’absence de traitement.

Les deux inhibiteurs multikinases (IMK) de première ligne (lenvatinib et sorafenib) et celui de seconde ligne (cabozantinib) ont constamment des effets indésirables avec une incidence élevée d’effets de grade 3 ou 4 : 76% pour le lenvatinib, 65% pour le sorafenib et 57% pour le cabozantinib[2–4].  Ces données doivent être prises en compte dans la décision d’initier ou non un traitement.

Les critères d’inclusion des deux études qui ont permis de valider les traitements de première ligne (SELECT et DECISION) comprenaient une  maladie évolutive sur 12 ou 14  mois respectivement, ainsi qu’un performance status  ≤ 1 ou 2 [2,3]. L’évaluation de la réponse au traitement était faite selon les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) nécessitant la présence d’au moins une lésion cible mesurable par TDM ou IRM ≥ 1 à 2 cm [5].

Néanmoins, ces critères sont à nuancer.

Si l’évolution radiologiquement prouvée sur 1 an et la présence de symptômes liés à la tumeur non contrôlables par des thérapeutiques locales sont des critères consensuels de mise sous traitement [6–8], d’autres critères peuvent être pris en compte. Les histologies de moins bon pronostic, en particulier les cancers peu différenciés et de haut grade histologique, ayant généralement une évolution plus rapide [9,10], pourraient être un critère à prendre en considération pour ne pas retarder l’introduction d’un traitement systémique.

Le traitement systémique ne doit pas être débuté trop tard. L’idéal est de débuter le traitement avant l’apparition de symptômes liés à la maladie et nécessite donc un suivi par imageries tous les 4 à 6 mois chez les patients métastatiques, à adapter au volume tumoral et la pente évolutive. L’impact de la masse tumorale globale des lésions cibles a été étudié et il a été montré qu’une masse tumorale globale importante lors de l’introduction du traitement systémique était associée à une moins bonne survie globale [11,12]. Plusieurs études se sont intéressées à l’efficacité du traitement systémique en fonction de la taille des lésions cibles. Concernant l’atteinte pulmonaire, l’étude de Tahara et al. a montré une survie globale plus courte sous lenvatinib chez les patients ayant une cible pulmonaire ≥ 2 cm [13]. Plus le volume tumoral est important, moins bon est le pronostic global. Il semble donc légitime de proposer l’introduction d’une thérapie systémique chez les patients avec un volume tumoral important.

L’âge des patients au moment de l’introduction pourrait être un paramètre à discuter. En effet, même si l’incidence des effets indésirables ≥ grade 3 était plus importante chez les patients de plus de 65 ans dans l’étude SELECT, le bénéfice du lenvatinib en termes de survie sans progression a aussi été démontré dans cette population [14]. L’âge seul du patient ne pourrait pas être un critère retardant ou contre-indiquant l’introduction d’un traitement systémique. Dans cette population spécifique, potentiellement plus fragile, une consultation onco-gériatrique en amont a tout son intérêt (cf chapitre 5d).

Le temps de doublement de la thyroglobuline est un facteur pronostique certain avec une diminution de survie globale lorsqu’il est < 1 an [15]. Ce paramètre cinétique peut être utilisé pour adapter le rythme de surveillance chez un patient connu métastatique [16] mais ne saurait être un argument suffisant, en l’absence de progression morphologique associée, pour débuter un traitement systémique.

Des scores utilisant certains des critères énumérés dans le Tableau 3a-I ont été proposés de manière rétrospective [17,18]. Il est nécessaire de valider ces scores de manière prospective mais cela sera rendu difficile par la rareté de la pathologie.

Malgré la meilleure tolérance et la bonne efficacité de traitements spécifiques ciblant une altération moléculaire (BRAF, RET, NTRK…), les critères d’introduction des traitements systémiques doivent rester les mêmes que pour les IMK.

Enfin un traitement systémique ciblé peut également être utilisé de manière plus précoce, en particulier avant retraitement par irathérapie dans une stratégie de redifférenciation, ou avant chirurgie en cas de primitif non résécable (R2) évolutif +/- métastatique avec parfois l’espoir de permettre une chirurgie cervicale dans un second temps.

Cancer médullaire de la thyroïde

Les CMT métastatiques se caractérisent par une forte hétérogénéité dans leur évolution, notamment en fonction de leur présentation anatomopathologique (haut grade vs bas grade). Chez certains, le CMT sera indolent, avec une survie prolongée alors que d’autres auront une maladie rapidement progressive qui nécessitera l’introduction précoce d’un traitement. En plus des symptômes liés à l’envahissement tumoral, comme les douleurs de métastases osseuses, les patients peuvent présenter des symptômes liés à la sécrétion hormonale de calcitonine, notamment des flushs et/ou une diarrhée motrice altérant la qualité de vie et devant être pris en compte dans la décision d’introduire un traitement.

Suite à la publication d’études de phase 3 (ZETA et EXAM), deux IMK sont validés dans le traitement du CMT métastatique : le vandetanib et le cabozantinib [19,20]. Ces deux traitements ont démontré leur efficacité en termes de survie sans progression au prix d’effets indésirables fréquents, notamment de grade ≥ 3, nécessitant des diminutions de doses ou des arrêts temporaires ou définitifs.

Les recommandations internationales s’accordent sur l’introduction d’un traitement systémique en cas de CMT métastatique symptomatique ou/et en progression avec une masse tumorale significative [7,21]. Dans une étude post-hoc de ZETA, les patients ayant présenté une progression dans les 12 mois avant l’inclusion et symptomatiques, avaient un plus grand bénéfice en terme de survie sans progression (21.4 vs 8.4 mois chez les patients traités par placebo) [21]. Concernant le vandetanib, deux études ont suggéré que l’âge jeune à l’introduction du traitement était un facteur prédictif d’une plus longue réponse [22,23].

Concernant les patients chez lesquels une mutation RET, somatique ou germinale, est identifiée, des essais récents ont pu montrer l’efficacité d’inhibiteurs spécifiques, ayant un meilleur profil de tolérance que les IMK [24,25]. Par  ailleurs l’efficacité du selpercatinib inhibiteur spécifique de RET est supérieure à celle des IMK (vandetanib et cabozantinib), comme démontré dans l’essai LIBRETTO-531 [26]. Le choix de la séquence thérapeutique est abordé au chapitre 4c.

Les sites métastatiques préférentiels du CMT sont pulmonaires et hépatiques. Les patients avec des métastases osseuses ou une atteinte multisite semblent avoir un moins bon pronostic que ceux ayant une atteinte uniquement pulmonaire ou hépatique [27]. Il ne faudra pas retarder l’introduction d’un traitement chez les patients ayant des lésions associées à un risque important de complications (métastase cérébrale, compression des voies aériennes, compression médullaire…).

Comme pour le CTD, les marqueurs tumoraux : calcitonine et ACE sont des aides précieuses dans le suivi d’un cancer médullaire de la thyroïde métastatique [28]. Le temps de doublement (TD) de ces marqueurs module le rythme de surveillance : un TD > 2 ans témoigne d’une maladie peu agressive alors qu’un TD < 6 mois justifie une surveillance morphologique tous les 3 à 6 mois. Le TD ne peut pas être le seul critère pour décider l’introduction d’un traitement systémique [29].

Figure 3a-I. Stratégie thérapeutique et critères d’initiation d’un traitement systémique pour cancer thyroïdien médullaire ou différencié 

Références :

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[2]    Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, Robinson B, Brose MS, Elisei R, et al. Lenvatinib versus Placebo in Radioiodine-Refractory Thyroid Cancer. N Engl J Med 2015;372:621–30. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1406470.

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