4a. Quels traitements systémiques sont validés dans les cancers thyroïdiens différenciés réfractaires à l’iode radioactif ?

Christine Do Cao, Arnaud Jannin

Pour les patients atteints de cancers thyroïdiens différenciés réfractaires à l’iode radioactif (CTD RAIR) symptomatiques ou en progression, les thérapies ciblées par inhibiteurs de tyrosine kinase constituent le traitement de référence si les options thérapeutiques locales ne sont pas à considérer [1]. Elles procèdent en bloquant des voies de signalisation impliquées dans la prolifération anormale des cellules tumorales et sont actives, là où la chimiothérapie avait échoué. Ces molécules, d’efficacité variable, évaluées pour certaines dans des essais contrôlés randomisés, sont reportées dans le Tableau 4a-I.

Inhibiteurs multikinase (IMK). Trois IMK oraux ont été approuvés par les agences de santé américaine et européenne : le sorafenib, le lenvatinib et le cabozantinib en 2013, 2015 et 2021 respectivement, suite à des essais cliniques randomisés (niveau de preuve de grade A) et disposent d’un remboursement par la HAS (Haute Autorité de Santé) pour le traitement du CTD RAIR [2–4]. L’inhibition de l'angiogenèse tumorale par le ciblage du récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR) est l’un des points communs de ces IMK. Ces thérapies ciblées partagent aussi un certain nombre d’effets indésirables, tels que la fatigue, les troubles digestifs, les toxicités cutanées, cardiaques et hépatiques conduisant à des adaptations thérapeutiques (Cf chapitre 5c).

Dans l’essai clinique de phase 3 en double aveugle DECISION, 417 patients naïfs d’IMK ont été randomisés pour recevoir soit le sorafenib 400 mg donné 2 fois par jour (n=207) soit un placebo (n=210). Le traitement par sorafenib a significativement amélioré la survie sans progression (SSP) par rapport au placebo (HR, 0·59; IC 95%, 0·45–0·76; P<0·0001; SSP médiane de 10,8 vs 5,8 mois, respectivement) [2].

Pour le lenvatinib, l'étude pivot a été l'étude SELECT, un essai clinique de phase 3 en double aveugle où 392 patients ont été randomisés pour recevoir le lenvatinib à 24 mg par jour (n=261) ou un placebo (n=131) [3]. L'efficacité du lenvatinib a été démontrée en termes de réponse morphologique (65% de patients en réponse RECIST) comme en SSP (18,3 mois vs 3,6 mois avec un placebo), cette dernière se prolongeant à 33 mois en médiane chez les patients répondeurs [5]. De plus, ces résultats étaient observés à la fois chez les patients naïfs (SSP à 18,7 mois) et chez ceux traités antérieurement par un IMK dont le sorafenib (SSP à 15,1 mois) [3,5].

Le cabozantinib a été évalué dans l'essai de phase 3 COSMIC-311 versus placebo en tant que traitement de 2e ou de 3e ligne chez 187 patients ayant progressé sous sorafenib, ou lenvatinib ou les deux. L’étude a démontré un bénéfice en SSP (11 mois vs 1,9 mois) du cabozantinib donné initialement à 60 mg une fois par jour (n=125) comparativement au groupe placebo (N=62) [4,6].

Si le sorafenib, le lenvatinib ou le cabozantinib apportent un gain thérapeutique par rapport au placebo, leur bénéfice en survie globale n’est pas démontré, principalement parce que les patients sous placebo étaient autorisés à recevoir le médicament de l’essai une fois la progression documentée. Les analyses post-hoc de l'étude SELECT concernant le lenvatinib mentionnent néanmoins une survie globale prolongée chez certains sous-groupes de patients mais avec des données parfois contradictoires [7–9]. Les données en vie réelle issues de l’usage de ces IMK en pratique courante depuis plusieurs années rapportent une efficacité clinique moindre que dans les essais princeps avec néanmoins un profil de sécurité d’emploi similaire. Cela peut s’expliquer par l’hétérogénéité des populations, l'utilisation d'une dose de médicament souvent inférieure chez des patients non sélectionnés avec davantage de comorbidités et à l’état général moins bon [10].

Le sorafenib et le lenvatinib sont donc deux choix potentiels de traitement de première ligne des patients avec CTD RAIR en progression, avec toutefois des résultats thérapeutiques qui semblent meilleurs pour le lenvatinib [11] choisi davantage en première ligne dans les pays où les 2 molécules sont accessibles et avec des profils de toxicité très différents à prendre en compte (cf chapitre 5a). Le lenvatinib et le cabozantinib sont deux choix possibles pour le traitement de deuxième ligne. Le cabozantinib peut être donné en 3e ligne. Cependant, la séquence optimale ne peut pas être déterminée sur la base de ces seules études et la décision doit être individualisée en RCP.

D’autres IMK ont été évalués dans des études de phase II avec une efficacité prometteuse et sont parfois utilisés, sous couvert d’une discussion de RCP, au-delà de la 2eme ligne ou en raison de leur profil de tolérance favorable chez des patients fragiles (c’est par exemple le cas du pazopanib).

Trois autres IMK oraux, l’apatinib, le donafenib et l’anlotinib, ont également été testés avec succès en Chine au cours d’essais randomisés de phase 3 et 2b contre placebo, en 1ere ou 2e ligne chez des patients atteints d'un CTD RAIR progressif, localement avancé ou métastatique [12–14]. Néanmoins, il n’est pas certain que ces molécules connaîtront un développement en Europe.

Inhibiteurs kinase spécifique. Les progrès du décryptage des voies moléculaires impliquées dans la tumorigenèse des cancers thyroïdiens ont mené à l'identification d’anomalies oncogéniques « driver » que l’on peut cibler de manière spécifique dans une certaine proportion de patients avec CTD RAIR. Ces altérations oncogéniques comprennent notamment les fusions et mutations de BRAF, les mutations de RAS, les fusions de RET, les fusions de NTRK, les fusions de ALK [15].

Le ciblage de ces anomalies par des inhibiteurs de kinase spécifique a été évalué dans des études de phase 1 ou 2 en monobras, de niveau de preuve modéré ne permettant pas à ce jour l’obtention de remboursement en France en dépit de l’autorisation de mise sur le marché par l’EMA (European Medicines Agency) accordé à certaines molécules [16–19].

L’avantage théorique de bloquer le « driver » oncogénique est d’obtenir une meilleure réponse clinique en limitant les effets indésirables, mais pourrait aussi favoriser l’émergence de mutations de résistance ou l’activation secondaire d’autres voies oncogéniques.

La perte d’expression du symporteur sodium-iodure (NIS) est associée au statut RAIR. Les altérations génétiques et épigénétiques induites par l'activation des récepteurs tyrosine kinase et des voies RAS-RAF-MEK-MAPK/ERK et PI3K-AKT-mTOR en aval contribuent au dysfonctionnement du NIS. Les inhibiteurs de BRAF et de MEK peuvent ainsi restaurer le captage de l’iode radioactif en réexprimant le NIS et sont actuellement étudiés dans des protocoles de redifférenciation en association avec l’IRAthérapie [20–22].

Par ailleurs, le bénéfice du blocage de la voie RAS-MAPK en cas de mutation BRAF a été démontré, indépendamment du recours à l’iode 131 après redifférenciation. Dans un essai de phase 2 ouvert, randomisé et multicentrique, 53 patients âgés de ≥ 18 ans atteints d'un CTD RAIR muté BRAF et présentant une maladie progressive ont été traités par dabrafenib seul ou dabrafenib + trametinib (inhibiteur MEK). Le taux de réponse objective était de 35 % avec le dabrafenib et de 30 % avec l’association dabrafenib + trametinib [23].

Le vemurafenib, un autre inhibiteur sélectif de BRAF, a été évalué dans un essai de phase 2 incluant 51 patients atteints d'un cancer papillaire avec mutation BRAF V600, en progression et RAIR. Le taux de réponse partielle était de 39 % et de 27 % chez les patients naïfs ou précédemment traités par IMK, respectivement. Deux tiers des patients ont toutefois présenté des effets secondaires notables, dont le développement de lésions cutanées (carcinome épidermoïde, kératoacathome, lésions pigmentées), la survenue de pneumopathie (8%), d’AVC (8%) ne permettant pas de valider ce traitement [16]. L’association de l’encorafenib (inhibiteur de BRAF) au binimétinib (inhibiteur de MEK) chez 17 patients dans un essai de phase II au Japon a toutefois donné des résultats prometteurs avec un taux de réponse de 47% et un taux de survie sans progression de 79% à 1 an [24].

L'efficacité du selpercatinib, un inhibiteur sélectif de RET, a été évaluée dans une cohorte de 65 patients atteints de CTD RAIR avec fusion de RET dont 24 avaient reçu une ou plusieurs thérapies systémiques préalables. Le selpercatinib était actif donnant un taux de réponse objective >80%, une durée de réponse très prolongée et une médiane de survie sans progression supérieure à 2 ans (en 1ere ou après la première ligne et quel que soit le partenaire de fusion RET) [17].

Le selpercatinib est approuvé par l’EMA en 2eme ligne après le lenvatinib ou le sorafenib pour les CTD RAIR avec fusion RET mais il ne bénéficie pas d’un remboursement en France. Le pralsetinib n’a pas d’AMM européenne dans l’indication CTD [18].

Les fusions NTRK se produisent dans moins de 10 % des cancers papillaires thyroïdiens. Les inhibiteurs de NTRK larotrectinib et entrectinib ont reçu une AMM européenne pour le traitement des patients atteints de tumeurs solides avancées présentant des fusions NTRK1, NTRK2 ou NTRK3 mais ils ne sont pas remboursés en France en 2024.

L'approbation du larotrectinib s'est basée sur une analyse groupée de trois essais cliniques multicentriques, ouverts et en monobras, menés sur 55 patients atteints de tumeurs solides métastatiques présentant une fusion du gène NTRK [19]. La cohorte des cancers thyroïdiens comprenait 22 patients. L’agrément de l’entrectinib pour le traitement des patients atteints de tumeur solide (dont le cancer de la thyroïde) avec fusion du gène NTRK s’était basée sur l'évaluation d’un essai basket de 10 types tumoraux différents ayant permis de traiter 54 patients avec des résultats probants [25].

Ainsi, l’existence de traitements efficaces et validés à l’échelle de l’Europe et/ou des Etats-Unis contre certaines altérations moléculaires spécifiques rencontrées dans le CTD RAIR souligne l'importance de tests moléculaires dès connaissance d’un statut réfractaire à l’iode pour sélectionner les candidats à ces thérapies. Cependant, la disponibilité de ces médicaments en France est pour le moment régie par l’accès aux essais cliniques en l’absence de remboursement permettant une prise en charge financière de ces traitements coûteux.

La figure 4a-I schématise les options thérapeutiques par ligne de traitement et selon le profil moléculaire. L’inclusion dans un essai thérapeutique est à discuter dès la 1ère ligne quand disponible. Une discussion en RCP est souhaitable à chaque changement de ligne.

Figure 4a-I. Algorithme de prise en charge du cancer thyroïdien différencié avancé ou métastatique réfractaire à l’iode 131

Immunothérapie. Les données préliminaires de l’immunothérapie dans les CTD RAIR suggèrent un faible taux de réponse de 9% en cas de CPS (Combined Positive Score ) ≥ 1% et de 6% en cas de CPS <1% mais la possibilité d’un contrôle tumoral prolongé de 18 mois en médiane pour le sous-groupe de patients répondeurs [26]. En présence de facteurs prédictifs de réponse à l’immunothérapie [TMB (Tumor Mutationnal Burden) élevée, profil MSI-high, déficit des gènes MMR (mismatch repair), richesse en TLS (structures lymphoïdes tertiaires)] un traitement par immunothérapie doit être discuté, de préférence dans le cadre d’un essai clinique.
Tableau 4a-I. Résumé des principaux essais thérapeutiques conduits dans les cancers thyroïdiens différenciés réfractaires à l’iode

Abréviations : CTD, cancer thyroïdien différencié ; SSP, survie sans progression ;  FDA, Food and Drug Administration ; EMA, European Medicines Agency

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