5a. Effets indésirables des thérapies ciblées dans le traitement du cancer thyroïdien
Sophie Leboulleux
Les effets indésirables (EI) des inhibiteurs de tyrosine kinase sont fréquents et peuvent nécessiter des diminutions de doses, des interruptions de traitement et même des arrêts de traitements alors même qu’ils sont efficaces (Tableau 5a-I). La connaissance de ces EI permet de préparer les patients avant même de débuter les traitements pour assurer une prise en charge précoce des EI et limiter leurs répercussions. Les EI sont évalués en fonction de leur sévérité en 5 grades, définis médicalement selon les critères du CTCAE (Common Terminology Criteria for adverse events) (Tableau 5a-II).
Effets indésirables (EI) des anti angiogéniques (lenvatinib, sorafenib et cabozantinib) dans le traitement des cancers de souche folliculaires (Tableau 5a-III) 1-3
Dans les essais randomisés contre placebo, les EI, tous grades confondus, surviennent chez plus de 90% des patients (97,3 % sous lenvatinib vs.75,9 % sous placebo ; 98,6% sous sorafenib vs. 87,6 % sous placebo ; 94 % sous cabozantinib vs. 93 % sous placebo. Les EI de grade 3-4 sont plus rares mais atteignent néanmoins 75,9 % des patients sous lenvatinib (vs. 9,9 % sous placebo), et 57 % des patients sous cabozantinib (vs 26 % sous placebo).
Pour ces trois traitements, les EI les plus fréquents (tous grades confondus) sont l’hypertension artérielle (HTA), la perte de poids, la diarrhée et les réactions cutanées.
Sous lenvatinib, les EI les plus fréquents sont l’HTA (68 % des patients), la fatigue (59 %), la diarrhée (59 %), l’anorexie (50 %) et la perte de poids (46 %). Sous sorafenib, les EI les plus fréquents sont le syndrome mains-pieds (76 %), la diarrhée (69 %), le rash cutané (50 %), la fatigue (50 %), la perte de poids (47 %) et l’HTA (41 %). Sous cabozantinib, ce sont la diarrhée (51 %), le syndrome mains-pieds (45 %), la fatigue (27 %) et asthénie (15 %), la perte de poids (47 %) et l’HTA (28 %).
Les EI de grade 3-4 les plus fréquents sont les mêmes. Les EI sévères les plus fréquents sous lenvatinib sont l’HTA (42 %), la diarrhée (8 %), la perte de poids (9,6 %) et la protéinurie (10 %). Sous sorafenib, ce sont le syndrome mains-pieds (20 %) la diarrhée 15 % et l’HTA 10%. Sous cabozantinib, ce sont le syndrome mains-pieds (10 %), la fatigue-asthénie (7 et 2 %) et la diarrhée (7 %).
Les EI biologiques les plus fréquents sont, pour le lenvatinib, la protéinurie (31 % dont 10 % de grade ≥ 3), l’élévation de la TSH (33 % sans grade ≥3), l’hypocalcémie (19 % dont 6% de grade ≥3) et les élévations des ASAT (13% dont 2 % de grade ≥3) et des ALAT (11% dont 1% de grade ≥3) ; pour le sorafenib, l’élévation des ALAT (23 % dont 1 % de grade ≥3) et des ASAT (23 % sans grade ≥3) ; et pour le cabozantinib, l’hypocalcémie (16 % dont 5% de grade ≥3) et la protéinurie (14 % dont 1 % de grade ≥3).
Les études du lenvatinib en vie réelle montre une fréquence similaire des EI 4-7.
Concernant les décès survenus en cours d’étude, il est difficile d’en établir la causalité : décès liés à la maladie, au traitement ou à un évènement intermittent. Néanmoins, des EI graves, heureusement rares, peuvent survenir sous traitement et provoquer le décès. Les plus fréquents sont les fistules, les insuffisances cardio-respiratoires, les hémorragies et les infections.
Effets indésirables (EI) des anti angiogéniques vandetanib et cabozantinib (à la dose de 140mg/jour) dans le traitement des CMT (Tableau 5a-IV) 8,9
Les EI les plus fréquents (tous grades confondus) liés au vandetanib et au cabozantinib pour le traitement des CMT sont l’HTA, la diarrhée, les réactions cutanées et la fatigue.
Sous vandetanib, les principaux EI sont la diarrhée (56 %), les rashs cutanés (35 %), les nausées (32 %), l’HTA (32 %), et l’anorexie (21 %). Sous cabozantinib, ce sont la diarrhée (63 %), l’anorexie (46 %), la fatigue (21-41 %), le syndrome mains-pieds (50 %).
Les EI de grade 3-4 les plus fréquents sous vandetanib sont l’HTA (9 %), la diarrhée (11 %) et la prolongation du QTc (8 %). Sous cabozantinib, ce sont la diarrhée (16 %), le syndrome mains-pieds (13 %), la fatigue (9 %), et l’HTA 8 %. Les études du vandetanib en vie réelle montre une fréquence et un profil des EI similaires aux données des essais cliniques.10
Sous vandetanib, les EI de grade 5 (liés ou non au traitement) rapportés dans la phase 3 étaient une pneumopathie, un arrêt respiratoire, une insuffisance respiratoire, un sepsis, et une insuffisance cardiaque. Sous cabozantinib, les EI de grade 5 décrits comme liés au traitement consistaient en une fistule (3 cas), une insuffisance respiratoire (1 cas), une hémorragie (1 cas), un sepsis (1 cas), un décès brutal (1 cas), une insuffisance cardio-respiratoire et un décès de cause inconnue (1 cas).
Thérapies ciblées anti RET, anti NTRK et anti BRAF
Le profil de toxicité des anti RET (selpercatinib) et des anti NTRK (larotrectinib, entrectinib) dans les essais de phase I-II semble nettement plus favorable que celui des anti VEGF : moindre diminution de dose, moins d’arrêt pour toxicité, moins d’EI en général et moins d’EI de grade 3-4. Les EI de grade 3-4 concernent 30 % des patients traités par selpercatinib, et 9 % des patients sous larotrectinib.
Pour le selpercatinib, les toxicités cliniques les plus fréquentes considérées comme liées au traitement sont l’hypertension artérielle (12 % des patients), la diarrhée (3% des patients) et les céphalées (3 %) 11. Et troubles de l’érection. Les toxicités biologiques les plus fréquentes considérées comme liées au traitement sont l’élévation des ASAT-ALAT (8-11 % des patients) et la prolongation du QTc (2 % des patients). Les toxicités cliniques de grade 3-4 liées ou non au traitement les plus fréquentes sont l’hypertension artérielle (21 % des patients), la diarrhée (6% des patients), les douleurs abdominales (3 % des patients) et la prise de poids (3 % des patients également). Les toxicités biologiques de grade 3-4 liées ou non au traitement les plus fréquentes sont l’élévation des ASAT (11 % des patients), l’élévation des ALAT (9 % des patients), et l’hypocalcémie (6 % des patients).
Des EI de grade 5 ont été décrits sous selpercatinib (5 patients sur une cohorte de 162 patients ont eu respectivement une hémoptysie, une hémorragie post-procédure, un sepsis, un arrêt cardiaque et une insuffisance cardiaque).
Sous larotrectinib, les toxicités cliniques de grade 3-4 liées ou non au traitement les plus fréquentes sont la prise de poids (7 %), et survenant chez 2 % des patients : fatigue, nausées, diarrhées ou fièvre 13. Pour les toxicités biologiques de grade 3-4 liées ou non au traitement, les plus fréquentes sont l’anémie (11 % des patients), l’élévation des ALAT ou des ASAT (7 %), la baisse des polynucléaires neutrophiles (7 %).
Aucune toxicité liée au traitement de grade 5 et même de grade 4 n’a été rapportée sous larotrectinib
Sous entrectinib, les EI cliniques de grade 3-4 liées au traitement les plus fréquentes sont la prise de poids (10 %), la fatigue (7 %) et la diarrhée (2 %) 14.
Pour les toxicités biologiques de grade 3-4 liées au traitement, les plus fréquentes sont l’anémie (5% des patients), la neutropénie (3 %) l’hyperuricémie et l’hypophosphatémie (2 %).
Les toxicités de grade 5 survenues sous entrectinib (6 patients sur une cohorte de 68 patients) sont en lien avec deux insuffisances cardiaques, deux arrêts cardio-respiratoires, une pneumonie et un sepsis.
Sous anti-BRAF, les EI cliniques de grade 3 et 4 sont observés dans 58% des cas lorsque le dabrafenib est utilisé seul et 48% sous association anti BRAF-antiMEK (dabrafenib-trametinib). Les plus fréquents sont l’anémie, l’hyperglycémie, la fièvre, l’hypophosphatémie et les troubles cutanés. Il n’a pas été décrit de toxicité de grade 5 (Busaidy et al, thyroid 2022 PMID 35658604, S Leboulleux 2023 PMID 37074727).
Sous vemurafenib en monothérapie, 65% d’EI de grade 3 et 4 sont les troubles cutanés, la fatigue, la perte de poids, la dysgueusie et l’alopécie. Deux cas de toxicité de grade 5 ont été rapportés (Brose et al, lancet oncology 2016 PMID 27460442).
Tableau 5a-I : Diminution de doses, arrêt temporaire et définitif en lien avec les effets indésirables (EI) sous anti angiogéniques dans le traitement des CTD (IA), sous anti angiogéniques dans le traitement des CMT (IB), sous inhibiteur spécifique de RET et de NTRK (IC)
IA
Nombre de patients | Interruption temporaire (%) | Réduction de Dose (%) | Arrêt lié à l’EI (%) | ||
SELECT 1 | Lenvatinib | 261 | 82,4 | 67,8 | 14,2 |
Placebo | 131 | 18,3 | 4,6 | 2,3 | |
DECISION 2 | Sorafenib | 207 | 66,2 | 64,3 | 18,8 |
Placebo | 210 | 25,8 | 9,1 | 3,8 | |
COSMIC-311 3 | Cabozantinib | 125 | nd | 56 | nd |
Placebo | 62 | nd | 5 | nd |
IB
Nombre de patients | Interruption temporaire (%) | Réduction de Dose (%) | Arrêt lié à l’EI (5%) | ||
Wells et al. 9 | Vandetanib | 231 | Nd | 35 | 12 |
Placebo | 100 | Nd | 3 | 3 | |
Elisei et al. 8 | Cabozantinib | 219 | Nd | 79 | 16 |
Placebo | 111 | Nd | 9 | 8 |
IC
Nombre de patients | Interruption temporaire (%) | Réduction de Dose (%) | Arrêt lié à l’EI (5%) | ||
Wirth et al. 11 | Selpercatinib | 531 | 0 | 30 | 2 |
Subbiah et al. 12 | Pralsetinib | 122 | 54 | 46 | 4 |
Drilon et al. 13 | Larotrectinib | 55 | 0 | 15 | 0 |
Doebele et al. 14 | Entrectinib | 68 | 31 | 40 | 4 |
Tableau 5a-II : Gradation des effets indésirables (EI) selon le CTCAE
Grade | Définition |
Grade 1 | Léger : Asymptomatique ou symptômes légers ; diagnostic à l’examen clinique uniquement ; ne nécessitant pas de traitement |
Grade 2 : | Modéré : Nécessitant un traitement minimal, local ou non-invasif ; interférant avec les activités instrumentales de la vie quotidienne |
Grade 3 | Sévère ou médicalement significatif mais sans mise en jeu immédiate du pronostic vital ; Indication d’hospitalisation ou de prolongation d'hospitalisation ; invalidant ; interférant avec les activités élémentaires de la vie quotidienne |
Grade 4 | Mise en jeu du pronostic vital ; nécessitant une prise en charge en urgence |
Grade 5 | Décès lié à l’EI |
Tableau 5a-III : Fréquence de survenue des effets indésirables (EI) du lenvatinib, sorafenib et cabozantinib dans le traitement des cancers thyroïdiens de souche folliculaire
Schlumberger et al. 1 | Brose et al 2 | Brose et al 3 | ||||||||||
Tout grade | Grade 3-4 | Tout grade | Grade 3-4 | Tout grade | Grade 3-4 | |||||||
Tout EI chez ≥ 10% des patients | Tout EI de grade ≥ 3 chez ≥ 2% des patients | Tout EI chez ≥ 10% des patients | Tout EI chez ≥ 10% des patients | |||||||||
% | Lenvatinib | Placebo | Lenvatinib | Placebo | Sorafenib | Placebo | Sorafenib | Placebo | Cabozantinib | Placebo | Cabozantinib | Placebo |
Fatigue-Asthénie | 59,0 | 27,5 | 9,2 | 2,3 | 49,8 | 25,4 | 5,8 | 1,4 | 27 | 5 | 8 | 0 |
Asthénie | 15 | 15 | 2 | 0 | ||||||||
Anorexie | 50,2 | 11,5 | 5,4 | 0 | 31,9 | 4,8 | 2,4 | 0 | 23 | 16 | 0 | 0 |
Perte de poids | 46,4 | 9,2 | 9,6 | 0 | 46,9 | 13,9 | 5,8 | 1,0 | 19 | 5 | 1 | 0 |
Fièvre | - | - | - | - | 11,1 | 4,8 | 1,5 | 0 | ||||
HTA | 67,8% | 9,2% | 41,8% | 2,3% | 40,6 | 12,4 | 9,7 | 2,4 | 28 | 5 | 8 | 3 |
EP | 2,7 | 1,5 | 2,7 | 1,5 | ||||||||
Toux | - | - | - | - | 15,5 | 15,3 | 0 | 0 | ||||
Dyspnée | - | - | - | - | 14,5 | 13,4 | 4,8 | 2,9 | 15 | 19 | 3 | 4 |
Diarrhée | 59,4 | 8,4 | 8,0% | 0% | 68,6 | 5,8 | 15,3 | 0 | 51 | 3 | 7 | 0 |
Nausées | 41,0 | 13,7 | 2,3 | 0,8 | 20,8 | 11,5 | 0 | 0 | 24 | 2 | 0 | 0 |
Vomissements | 28,4 | 6,1 | 1,9 | 0 | 11,1 | 5,7 | 0,5 | 0 | 15 | 8 | 1 | 0 |
Constipation | 14,6 | 8,4 | 0,4 | 0 | 15,0 | 0,5 | 8,1 | 0 | 10 | 8 | 0 | 0 |
Dyspepsie | 10,0 | 0 | 0 | 0 | ||||||||
Dysgueusie | 16,9 | 1,5 | 0 | 0 | ||||||||
Douleurs épigastriques | 13,0 | 3,8 | 0 | 0 | ||||||||
Douleurs abdominales | 11,5 | 0,8 | 0,4 | 0,8 | 14,0 | 3,8 | 1,4 | 0,5 | ||||
SPP, SPM | 31,8 | 0,8 | 3,4 | 0 | 76,3 | 9,6 | 20,3 | 0 | 45 | 0 | 10 | 0 |
Chute de cheveux | 11,1 | 3,8 | 0 | 0 | 67,1 | 0 | 7,7 | |||||
Rash | 16,1 | 1,5 | 0,4 | 0 | 50,2 | 4,8 | 11,5 | 0 | ||||
Dermato autres | - | - | - | - | 13,0 | 2,4 | 0,5 | 0 | ||||
Prurit | - | - | - | - | 21,3 | 3,5 | 10,5 | 0 | ||||
Dysphonie | 24,1 | 3,1 | 1,1 | 0 | 12,1 | 2,9 | 0,5 | 0 | 10 | 2 | 0 | 0 |
Douleurs ORL | 10,0 | 0,8 | 0,4 | 0 | 10,1 | 3,8 | 0 | 0 | ||||
Stomatite | 35,6 | 3,8 | 4,2 | 0 | 23,2 | 3,0 | 1,0 | 0 | 12 | 3 | 2 | 0 |
Inflammation muqueuses | 13 | 0 | 2 | 0 | ||||||||
Bouche sèche | 13,8 | 3,8 | 0,4 | 0 | 10 | 2 | 1 | 0 | ||||
Céphalées | 27,6 | 6,1 | 2,7 | 0 | 17,9 | 7,2 | 0 | 0 | 10 | 2 | 2 | 0 |
Arthralgies | 18,0 | 0,8 | 0 | 0 | ||||||||
Myalgies | 14,6 | 2,3 | 1,5 | 0 | ||||||||
Œdèmes périphériques | 11,1 | 0 | 0,4 | 0 | ||||||||
Neuropathie sensitive | - | - | - | - | 14,4 | 6,2 | 1,0 | 0 | ||||
Douleurs extrémités | - | - | - | - | 13,5 | 8,6 | 0,5 | 0,5 | ||||
Douleurs rachidiennes | 10,6 | 10,5 | 1,0 | 1,5 | ||||||||
Douleurs autres | 10,6 | 7,7 | 0,5 | 0,7 | ||||||||
Protéinurie | 31,0 | 1,5 | 10,0 | 0 | 15 | 3 | 1 | 0 | ||||
Hypocalcémie | 6,9 | 0 | 2,7 | 0 | 23 | 2 | 7 | 0 | ||||
SPP : syndrome palmo-plantaire ; SPM : Syndrome main pieds ; EP : embolie pulmonaire ; EI : effet indésirable
Tableau 5a-IV : Fréquence de survenue des effets indésirables (EI) du vandetanib et du cabozantinib dans le traitement des cancers médullaires de la thyroïde
Wells et al. 9 | Elisei et al. 8 | |||||||
Tout grade | Grade >=3 | All grade | Grade >=3 | |||||
Tout EI ≥ 10% des patients | Tout EI de grade ≥ 3 chez ≥ 2% des patients | Tout EI ≥ 10% des patients | ||||||
% | Vandetanib | Placebo | Vandetabib | Placebo | Cabozantinib | Placebo | Cabozantinib | Placebo |
Anorexie | 21 | 12 | 4 | 0 | 45,8 | 15,6 | 4,7 | 0,9 |
Asthénie | 14 | 11 | 3 | 1 | 21,0 | 14,7 | 5,6 | 1,8 |
Insomnie | 13 | 10 | 10,7 | 1,8 | 0,9 | 0 | ||
Fatigue | 40,7 | 28,4 | 9,3 | 2,8 | ||||
Prise de poids | 10 | 9 | ||||||
Perte de poids | 47,7 | 10,1 | 4,7 | 0 | ||||
Hypertension artérielle | 32 | 5 | 9 | 0 | 32,7 | 4,6 | 8,4 | 0,9 |
Prolongation du QTc | 14 | 1 | 8 | 1 | ||||
Syncope | 0 | 2 | ||||||
Toux | 10 | 10 | 12,1 | 12,8 | 0,5 | 0 | ||
Dyspnée | 1 | 3 | 13,6 | 17,4 | 2,3 | 10,1 | ||
Diarrhée | 56 | 26 | 11 | 2 | 63,1 | 33,0 | 15,9 | 1,8 |
Nausées | 33 | 16 | 43,0 | 21,1 | 1,4 | 0 | ||
Vomissements | 14 | 7 | 24,3 | 1,8 | 2,3 | 0,9 | ||
Douleurs abdominales | 14 | 5 | 16,8 | 6,4 | 2,8 | 0,9 | ||
Constipation | 26,6 | 5,5 | 0 | 0 | ||||
Acné | 20 | 5 | ||||||
Dermatite acnéiforme | 15 | 2 | ||||||
Rash | 45 | 11 | 4 | 1 | 19,2 | 10,1 | 0,9 | 0 |
Syndrome mains-pieds | - | - | 50,0 | 1,8 | 12,6 | 0 | ||
Erythème | 10,7 | 1,8 | 0,9 | 0 | ||||
Peau sèche | 15 | 5 | 19,2 | 2,8 | 0 | 0 | ||
Modification couleur des cheveux | 33,6 | 0,9 | 0,5 | 0 | ||||
Chute de cheveux | 16,4 | 1,8 | 0 | 0 | ||||
Dysgueusie | 34,1 | 5,5 | 0,5 | 0 | ||||
Mucite | 23,4 | 3,7 | 3,3 | 0 | ||||
Dysphonie | 20,1 | 9,2 | 0 | 0 | ||||
Douleurs oropharyngées | 17,8 | 4,6 | 0,5 | 0 | ||||
Douleurs de la bouche | 13,6 | 0,9 | 0,5 | 0 | ||||
Stomatite | 29,0 | 2,8 | 1,9 | 0 | ||||
Pharyngite | 11 | 2 | ||||||
Bouche sèche | 13,1 | 8,3 | 0 | 0 | ||||
Dysphagie | 12,6 | 6,4 | 4,2 | 0,9 | ||||
Dyspepsie | 16,4 | 1,8 | 0 | 0 | ||||
Glossodynie | 10,3 | 0 | 1,4 | 0 | ||||
Hémorragie | 25,2 | 15,6 | 3,3 | 0,9 | ||||
Céphalées | 26 | 9 | 18,2 | 8,3 | 0,5 | 0 | ||
Douleurs des extrémités | 15,4 | 11,0 | 1,4 | 0,9 | ||||
Douleurs rachidiennes | 9 | 20 | 1 | 3 | 15,0 | 11,0 | 1,4 | 0,9 |
Arthralgies | 13,6 | 7,3 | 0,9 | 0 | ||||
Vertiges | 13,6 | 7,3 | 0,5 | 0 | ||||
Spasmes musculaires | 12,1 | 4,6 | 0,5 | 0 | ||||
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