Résumé

Le cancer médullaire de la thyroïde (CMT) est un cancer rare (5-8% des cancers de la thyroïde) mais il représente 14% des décès liés aux cancers de la thyroïde. Dans les formes métastatiques, son pronostic est sévère comparé aux cancers de souche papillaire et folliculaire avec une survie à 10 ans estimée entre 21-40% .

Les études prospectives et rétrospectives sur les CMT métastatiques sont peu nombreuses du fait de la grande rareté de la maladie. La plupart des études disponibles sur la survie concernent les CMT tous stades confondus.

Les facteurs pronostiques de rechutes et de décès ont été largement étudiés dans tous les stades confondus.

Les principaux facteurs pronostiques de décès décrit dans la littérature pour l’ensemble des stades de CMT sont l’âge au diagnostic supérieur à 45 ans, le sexe masculin, la présence de métastases à distance ou ganglionnaire, la taille du foyer tumoral supérieur à 4 cm et l’extension extra thyroïdienne. La biologie moléculaire tient une place essentielle dans ce type de cancer avec la découverte de l’ oncogène RET qui a permis de diagnostiquer des formes familiales dans 25% des cas. Plus récemment, la recherche de la mutation somatique du gène RET a permis de modifier la prise en charge thérapeutique des patients. La plus courante dans le CMT sporadique est la mutation RET Met918Thr, mutation qui lorsqu’elle est présente au niveau germinal est responsable de la NEM2B.

Ces dernières années, les avancées en thérapeutiques (thérapies ciblées) ont nettement modifié la prise en charge de la maladie. Les inhibiteurs de tyrosine kinase de 1ère génération (cabozantinib, vandetanib) ainsi que les inhibiteurs hautement sélectifs de RET (Selpercatinib) ont eu un impact sur la survie sans progression avec un profil de tolérance plus favorable. L’impact sur la survie globale des inhibiteurs de 1ere ou 2eme génération reste à démontrer.

L’objectif est d’étudier la survie spécifique et globale ainsi que les facteurs pronostics de décès d’une grande cohorte de CMT métastatiques.

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Les mutations génétiques rencontrées dans les cancers thyroïdiens et leur impact sur le développement tumoral sont de mieux en mieux connus depuis une vingtaine d’années. La mutation la plus fréquemment rencontrée est la mutation du gène BRAF substituant un acide aminé valine par un glutamate, dite BRAF V600E, mis en évidence dans environ 50 à 60% des cancers thyroïdiens papillaires. La présence d’une protéine BRAF mutante a ainsi de multiples conséquences dans le développement tumoral mais également une diminution de leur différentiation thyroïdienne par la diminution de l’expression des gènes impliqués dans la captation et le métabolisme de l’iode, rendant ces cancers plus fréquemment résistants à l’action de l’iode radioactif. Des développements thérapeutiques ont été réalisés pour cibler cette protéine mutante, et des inhibiteurs de BRAF sont maintenant utilisés pour leur activité anti tumorale et/ou pour leur capacité de redifférenciation et ainsi permettre aux cellules tumorales de recapter l’iode radioactif.
Outre la mutation V600E, d’autres anomalies touchant le gène BRAF peuvent être également rencontrés de façon plus minoritaire, et ces altérations sont rangées en 3 classes (I-II-III).
Des travaux récents réalisés dans d’autres cancers, où des anomalies BRAF peuvent également être rencontrées, suggèrent un impact pronostique péjoratif des mutations non V600E, pour lesquelles les inhibiteurs de BRAF actuellement disponibles semblent avoir une efficacité diminuée.
Peu de travaux se sont focalisés jusqu’à présent sur l’impact de ces mutations dans le cancer thyroïdien, et nous souhaitons avec la présente étude évaluer l’impact de ces mutations BRAF atypiques chez les patients avec un cancer thyroïdien métastatique réfractaire à l’iode.
Nous souhaitons donc recenser l’ensemble des patients pris en charge en France pour un cancer thyroïdien métastatique réfractaire au sein du réseau ENDOCAN-TUTHYREF et chez qui il a été mis en évidence dans le cancer (et non dans le reste de l’organisme) une mutation sur le gène BRAF qui ne soit pas la mutation V600E. Le but est de décrire leur forme de cancer thyroïdien, l’étendue et l’évolution de la maladie, ainsi que la réponse aux différents traitements proposés, et comparer l’ensemble à des patients présentant la mutation BRAFV600E ou ne présentant pas de mutation BRAF.

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Le cancer de la thyroïde est une tumeur maligne qui prend naissance dans les cellules de la thyroïde. La thyroïde est principalement composée de cellules folliculaires et de cellules C qui produisent les hormones thyroïdiennes. Les cellules de la thyroïde subissent parfois des changements qui rendent leur mode de croissance ou leur comportement anormaux. Ces changements peuvent engendrer des affections non cancéreuses, ou bénignes, comme l’hypothyroïdie, l’hyperthyroïdie, les nodules thyroïdiens, la thyroïdite et le goitre. Dans certains cas, les cellules modifiées de la thyroïde peuvent devenir cancéreuses. Les types de cancer de la thyroïde les plus courants sont le carcinome papillaire et le carcinome folliculaire, on leur donne le nom de cancer différencié de la thyroïde. La chirurgie est le premier traitement de la plupart des cancers de la thyroïde. L’hormonothérapie à base de lévothyroxine est le traitement standard après la chirurgie. Le traitement à l’iode radioactif est le type de radiothérapie le plus couramment utilisé dans le cas de cancer différencié volumineux ou qui se sont propagés à l’extérieur de la thyroïde. On a parfois recours au traitement ciblé pour traiter le cancer de la thyroïde. Le traitement ciblé consiste à employer des médicaments qui ciblent des molécules spécifiques impliquées dans le développement de la tumeur. La thérapie ciblée la plus couramment utilisée pour le cancer différencié de la thyroïde est le sorafénib. Le lenvatinib inhibe le récepteur d’une protéine intervenant dans le développement des vaisseaux sanguins de la tumeur, il bloque également la multiplication des cellules cancéreuses.
L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité du lenvatinib en association avec du dénosumab chez des patients ayant un carcinome différencié de la thyroïde réfractaire à l’iode radioactif avec des métastases osseuses prédominantes.
Les patients recevront du lenvatinib tous les jours pendant toutes les 4 semaines, associé à du dénosumab, administré toutes les 4 semaines. Le traitement sera répété jusqu’à progression ou intolérance au traitement.
Les patients seront suivis pendant 24 mois après la fin du traitement de l’étude.

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